Et stort internationalt forskerhold, ledet af forskere fra det amerikanske sundhedsinstitut NIH, har identificeret en hidtil ukendt celletype i tarmen, der ser ud til at spille en central rolle i at holde betændelse i skak hos mennesker med inflammatorisk tarmsygdom (IBD) – herunder Crohns sygdom og colitis ulcerosa. Studiet er offentliggjort i Nature.
Hvad er T-celler?
T-celler er en type hvide blodlegemer og en central del af immunforsvaret. De fleste kender dem for deres rolle i at bekæmpe infektioner, men de har flere job. Nogle T-celler, kaldet CD8+ T-celler, kan opsøge og uskadeliggøre andre celler direkte – for eksempel virusinficerede celler. Andre T-celler har en mere regulerende funktion: de holder resten af immunforsvaret i skak, så det ikke overreagerer og angriber kroppens egne væv. Det er netop denne regulerende evne, der er i fokus i det nye studie.
Hvad studiet handlede om
Forskerne undersøgte syv patienter fra fire familier med tidligt debuterende, svær IBD – nogle helt ned til få års alderen. Gensekventering afslørede, at alle havde skadelige mutationer i genet GPR15 – en receptor på overfladen af immunceller. For at teste, om sammenhængen holdt i en bredere befolkning, gennemgik forskerne desuden data fra flere store befolkningskohorter: i det amerikanske All of Us-program, med over 250.000 deltagere, hang de samme GPR15-mutationer sammen med colitis ulcerosa, og i det britiske UK Biobank var mutationerne koblet til tegn på tarmsygdom. Det blev suppleret med detaljerede forsøg i mus og med menneskeceller i laboratoriet, hvor forskerne kunne studere cellernes adfærd tæt på.
Hvad forskningen viste
GPR15 fungerer som en slags GPS for en særlig undergruppe af CD8+ T-celler – de celler, forskerne har døbt CD8+ TIGR. Normalt binder GPR15 sig til et signalstof i tarmslimhinden (GPR15L), som fungerer lidt som et fyrtårn: det trækker cellerne fra blodbanen og ud i selve tarmvæggen, hvor de er nødvendige for at holde orden. Hos patienterne med GPR15-mutationer var denne "GPS" defekt – receptoren kunne enten ikke sidde korrekt på celleoverfladen, eller den formåede ikke at sende det signal videre, der får cellen til at bevæge sig mod tarmvæggen. Resultatet var, at de beskyttende T-celler aldrig nåede frem til tarmslimhinden.
Det viste sig at have store konsekvenser, da CD8+ TIGR-cellerne har en helt særlig opgave: de opsøger og uskadeliggør overaktiverede makrofager – en type immunceller, der ellers er med til at drive den skadelige inflammation, når de løber løbsk. Uden CD8+ TIGR-cellerne til at holde dem i skak, ophober makrofagerne sig i tarmen og udløster kraftig betændelse. I forsøg med mus kunne forskerne se, at netop dette samspil – for få regulerende T-celler og for mange aktiverede makrofager – var afgørende for, hvor slem kolitis blev. Interessant nok gik det samme mønster igen hos patienter med almindelig (ikke-genetisk) colitis ulcerosa og Crohns sygdom: også her var der markant færre af de beskyttende CD8+ TIGR-celler i den betændte tarmslimhinde, om end forskellen var mindre udtalt end hos patienterne med GPR15-mutationer.
Hvad betyder det for dig?
Dette er grundforskning, der kortlægger en helt ny mekanisme bag IBD. Det er ikke i sig selv en klinisk anvendelig opdagelse, og der er typisk lang vej fra den slags genetisk grundforskning til, at den fører til noget, der kan bruges i praksis. Men fundet peger på GPR15-banen som et interessant fremtidigt undersøgelsesområde, hvis man på sigt vil udvikle nye måder at dæmpe den skadelige inflammation i tarmen på.
Konklusion
Studiet giver ny indsigt i, hvorfor tarmens immunforsvar nogle gange vender sig mod kroppen selv, og understreger, at balancen mellem forskellige immunceller er afgørende for et sundt tarmmiljø. Der er tale om et tidligt forskningsresultat uden direkte konsekvens for nuværende behandling, men det åbner et nyt spor for fremtidig forskning i, hvordan man kan dæmpe den skadelige inflammation ved IBD.