Semaglutid er udviklet til behandling af type 2-diabetes og bruges i dag også mod overvægt. Men i takt med at GLP-1-lægemidler viser effekter på blandt andet hjerte-kar-sygdom, nyrer og lever, er et større spørgsmål begyndt at melde sig: Kan de også påvirke selve aldringsprocessen?
Et nyt studie publiceret i Nature giver et opsigtsvækkende første signal. Ældre hunmus, der fik semaglutid, levede omkring 12 % længere end kontrolmus og klarede sig samtidig bedre på flere mål for fysisk og kognitiv funktion. Forskerne fandt også ændringer i en række biologiske processer, der forbindes med aldring.
Men studiet rejser samtidig et afgørende spørgsmål: Bremsede semaglutid faktisk aldringen – eller skyldtes en stor del af effekten ganske enkelt, at musene spiste mindre?
Ældre mus levede 12 % længere
Forskerne begyndte behandlingen, da musene var 20 måneder gamle. Det er relativt sent i en mus' liv og var et bevidst valg, fordi forskerne ønskede at undersøge, om en behandling påbegyndt sent i livet stadig kunne påvirke aldring og levetid.
I selve levetidsforsøget blev 79 hunmus fordelt til daglige indsprøjtninger med enten semaglutid eller saltvand og fulgt resten af deres liv. Musene fik 10 nmol semaglutid pr. kg kropsvægt dagligt.
Resultatet var markant. Medianlevetiden steg fra 742 dage i kontrolgruppen til 834 dage blandt musene, der fik semaglutid – en forskel på 92 dage eller omkring 12 %.
Forskerne så heller ikke tegn på, at forskellen alene skyldtes, at semaglutid forhindrede én bestemt sygdom eller dødsårsag. De tilstande, der førte til forsøgets endepunkt, var nogenlunde ens fordelt mellem grupperne.
Musene klarede sig også bedre fysisk og kognitivt
Et længere liv er interessant, men i aldringsforskning er spørgsmålet ikke kun, hvor længe man lever. Det er mindst lige så interessant, om den ekstra levetid ledsages af bedre funktion.
Det undersøgte forskerne i separate grupper af ældre mus, der fik semaglutid i tre måneder. Her klarede de behandlede mus sig bedre på test af blandt andet rumlig hukommelse, motorisk koordination og fysisk udholdenhed. De udforskede også nye omgivelser mere og havde bedre glukosekontrol end kontrolmusene.
Resultaterne kan naturligvis ikke direkte oversættes til mennesker. En mus, der er bedre til at finde vej i en test eller holde balancen på en roterende stang, er ikke det samme som et ældre menneske, der bevarer hukommelse, muskelstyrke og selvstændighed. Men resultaterne er interessante, fordi effekten ikke kun kunne ses på levetiden.
Semaglutid påvirkede også biologiske tegn på aldring
Forskerne undersøgte desuden en række cellulære og molekylære processer, der normalt ændrer sig med alderen.
I hjernen fandt de blandt andet flere celler med markører for neurogenese – dannelsen af nye nerveceller – i hippocampus, som spiller en vigtig rolle for læring og hukommelse. De så også mindre udtryk af inflammatoriske signalstoffer og markører for cellulær senescens.
Senescente celler er celler, der er holdt op med at dele sig, men ikke er blevet fjernet. De kan blandt andet udskille inflammatoriske signalstoffer, og ophobning af dem betragtes som et af de biologiske kendetegn ved aldring.
Forskerne fandt desuden ændringer i blandt andet stamcellefunktion, mitokondrier, genomisk stabilitet og reguleringen af proteiner. Det betyder ikke i sig selv, at semaglutid har bremset aldringen, men det gør levetidsresultatet mere interessant, fordi ændringerne fandtes på tværs af flere biologiske systemer frem for i en enkelt biomarkør.
Men musene spiste også 24 % mindre
Her kommer en af studiets vigtigste komplikationer.
Semaglutid reducerede musenes fødeindtag med omkring 24 %, og de tabte både vægt og kropsfedt. Det er vigtigt, fordi kalorierestriktion uden fejlernæring er en af de bedst undersøgte metoder til at forlænge livet hos forsøgsdyr.
Hvis mus, der får semaglutid, spiser væsentligt mindre, kan en oplagt forklaring på forlænget levetid derfor være, at semaglutid blot efterligner kalorierestriktion.
Forskerne lavede derfor et separat forsøg, hvor de sammenlignede semaglutid med en gruppe mus, der fik reduceret deres kalorier med omtrent de samme 24 %. De to grupper tabte omtrent lige meget vægt og fedt, men deres spisemønstre var meget forskellige. Musene på kalorierestriktion spiste stort set hele deres dagsration hurtigt og fastede derefter i mange timer, mens musene på semaglutid fortsatte med at spise løbende gennem dagen – bare mindre.
Er semaglutid bare kalorierestriktion i en sprøjte?
På flere områder lignede effekterne hinanden. Både kalorierestriktion og semaglutid bremsede nogle af de aldersrelaterede fald i fysisk funktion.
Men ikke alt var ens.
På blandt andet rumlig hukommelse, udforskende adfærd og glukosekontrol klarede semaglutid-gruppen sig bedre end gruppen på kalorierestriktion. På flere af disse mål blev musene, der fik semaglutid, faktisk bedre end ved forsøgets begyndelse, selvom de i mellemtiden var blevet fire måneder ældre.
Det åbner for muligheden for, at semaglutid gør mere end blot at få dyrene til at spise færre kalorier. GLP-1-receptorer findes flere steder i kroppen, og behandlingen kan potentielt påvirke blandt andet hjernen, glukosereguleringen og inflammatoriske processer direkte eller indirekte.
Men forsøget kan ikke afgøre, hvor stor en del af effekten der skyldes kalorierestriktion, vægttab eller GLP-1-receptoraktivering i sig selv. Og vigtigst af alt blev musene i kalorierestriktionsforsøget ikke fulgt resten af livet. Vi ved derfor ikke, om semaglutid ville have forlænget livet mere end en tilsvarende kalorierestriktion.
Levede semaglutid-musene længere – eller kontrolmusene kortere?
Der er endnu en vigtig usikkerhed ved resultatet.
Kontrolmusene havde en medianlevetid på 742 dage. Det ligger inden for tidligere rapporterede levetider for denne type mus, men er i den lave ende. I et stort tidligere studie fra Jackson Laboratory havde hunmus af en nært beslægtet stamme eksempelvis en medianlevetid på 866 dage.
Det betyder ikke, at sammenligningen i det nye studie er ugyldig. Musenes levetid påvirkes af blandt andet kost, laboratorieforhold, substrain og miljø, og man kan derfor ikke direkte sammenligne levetiden mellem forskellige forsøg.
Men forskellen rejser et relevant spørgsmål: Fik semaglutid musene til at leve usædvanligt længe, eller beskyttede behandlingen dem mod en ukendt faktor i netop dette forsøg, som fik kontrolmusene til at leve kortere?
Det kan studiet ikke afgøre. Derfor vil en uafhængig gentagelse af forsøget, hvor kontrolmusene har en mere typisk levetid, gøre resultatet væsentligt stærkere.
Kan semaglutid så bremse aldring hos mennesker?
Det ved vi ikke.
Studiet er det første til direkte at vise forlænget levetid med en GLP-1-receptoragonist i en aldringsmodel, og kombinationen af længere levetid, bedre fysisk og kognitiv funktion og ændringer i flere biologiske aldringsprocesser gør resultatet usædvanligt interessant.
Men forsøget blev udført i én bestemt stamme af hunmus. Vi ved endnu ikke, om effekten kan gentages i hanmus, andre genetiske baggrunde eller andre dyrearter – og slet ikke, om semaglutid kan forlænge livet hos mennesker.
Hos mennesker ved vi allerede, at GLP-1-baserede behandlinger kan reducere risikoen for flere sygdomme, som bliver mere almindelige med alderen, blandt andet hjerte-kar-, nyre- og leversygdom. Det er imidlertid noget andet end at vise, at behandlingen påvirker selve den biologiske aldringsproces.
Det kræver langt længere humane studier, hvor aldringsrelaterede resultater undersøges direkte.
Et interessant første signal om langsommere aldring
Det nye studie giver et bemærkelsesværdigt første signal. Ældre hunmus, der fik semaglutid, levede omkring 12 % længere, klarede sig bedre på flere fysiske og kognitive tests og viste ændringer i en række biologiske processer, der forbindes med aldring.
En del af effekten skyldes sandsynligvis, at musene spiste mindre, men sammenligningen med kalorierestriktion tyder på, at det muligvis ikke er hele forklaringen.
Det er derfor for tidligt at kalde semaglutid et anti-aging-lægemiddel. Men resultaterne rejser et interessant spørgsmål om, hvorvidt GLP-1-behandlingernes mange effekter på aldersrelaterede sygdomme måske hænger sammen med noget mere grundlæggende. Det kræver først, at resultaterne kan gentages i andre dyr – og langt senere undersøges direkte hos mennesker.